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<title>G-CSF</title>
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<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading"><span class="mw-page-title-main">G-CSF</span></h1>
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<div id="mw-content-text" class="mw-body-content mw-content-ltr" lang="de" dir="ltr"><div class="mw-content-ltr mw-parser-output" lang="de" dir="ltr"><table class="wikitable hintergrundfarbe-basis infobox float-right" id="Vorlage_Infobox_Protein_Granulocyte_colony-stimulating_factor" style="font-size:90%; margin-top:0; width:350px;" summary="Infobox Protein">
<tbody><tr>
<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Granulocyte colony-stimulating factor
</th></tr>
<tr style="text-align:center;">
<td colspan="3"><span typeof="mw:File"></span>
</td></tr>
<tr>
<td colspan="3" class="hintergrundfarbe1" style="text-align:center; font-size:smaller; font-weight:bold;">Bändermodell des G-CSF Trimer nach <a href="Protein_Data_Bank" title="Protein Data Bank">PDB</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1RHG">1RHG</a>
</td></tr>
<tr>
<td colspan="3" class="hintergrundfarbe1" style="font-size:smaller;">
<p>Vorhandene Strukturdaten: <span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1cd9">1cd9</a></span>, <span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1gnc">1gnc</a></span>, <span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1pgr">1pgr</a></span>, <span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/1rhg">1rhg</a></span>, <span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.rcsb.org/structure/2d9q">2d9q</a></span>
</p>
</td></tr>
<tr>
<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;;">Eigenschaften des menschlichen Proteins
</th></tr>
<tr>
<td><a href="Molare_Masse" title="Molare Masse">Masse</a>/Länge <a href="Prim%C3%A4rstruktur" title="Primärstruktur">Primärstruktur</a>
</td>
<td colspan="2" style="text-align:center;">174 Aminosäuren; 19,06 <a href="Dalton_(Einheit)" class="mw-redirect" title="Dalton (Einheit)">kDa</a>
</td></tr>
<tr>
<td><a href="Isoform" title="Isoform">Isoformen</a>
</td>
<td colspan="2" style="text-align:center;">2
</td></tr>
<tr>
<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Bezeichner
</th></tr>
<tr>
<td><a href="Human_Genome_Organisation" title="Human Genome Organisation">Gen-Namen</a>
</td>
<td colspan="2" class="" style="text-align:center;"><i><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.genenames.org/tools/search/#!/all?query=2438">CSF3</a></i>, G-CSF, GCSF, MGC45931
</td></tr>
<tr>
<td>Externe IDs
</td>
<td colspan="2" class="">
<ul><li><a href="Online_Mendelian_Inheritance_in_Man" title="Online Mendelian Inheritance in Man">OMIM</a>: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/138970">138970</a></li>
<li><a href="UniProt" title="UniProt">UniProt</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.uniprot.org/uniprotkb/P09919">P09919</a></li>
<li><a href="Mouse_Genome_Informatics" title="Mouse Genome Informatics">MGI</a>: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.informatics.jax.org/marker/MGI:1339751">1339751</a></li>
<li><a href="CAS-Nummer" title="CAS-Nummer">CAS-Nummer</a>: <span title="Untervorlage eingebunden: CASRN"></span><a rel="nofollow" class="external text" href="https://commonchemistry.cas.org/detail?cas_rn=143011-72-7">143011-72-7</a><span class="editoronly" style="display:none;"></span></li></ul>
</td></tr>
<tr>
<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Arzneistoffangaben
</th></tr>
<tr>
<td><a href="Anatomisch-Therapeutisch-Chemisches_Klassifikationssystem" title="Anatomisch-Therapeutisch-Chemisches Klassifikationssystem">ATC-Code</a>
</td>
<td colspan="2" style="text-align:center;">L03<a rel="nofollow" class="external text" href="https://atcddd.fhi.no/atc_ddd_index/?code=L03AA02">AA02</a><span class="editoronly" style="display:none;"></span><br>L03<a rel="nofollow" class="external text" href="https://atcddd.fhi.no/atc_ddd_index/?code=L03AA10">AA10</a><span class="editoronly" style="display:none;"></span>
</td></tr>
<tr>
<td><a href="DrugBank" title="DrugBank">DrugBank</a>
</td>
<td colspan="2" class="" style="text-align:center;"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.drugbank.ca/drugs/DB00099">DB00099</a>
</td></tr>
<tr>
<th colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122;">Vorkommen
</th></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;">Homologie-Familie
</td>
<td colspan="2" style="text-align:center;"><a rel="nofollow" class="external text" href="http://hogenom.univ-lyon1.fr/query_sequence?seq=P09919">Hovergen</a>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;">Übergeordnetes <a href="Taxon" title="Taxon">Taxon</a>
</td>
<td colspan="2" style="text-align:center;"><a href="Amnioten" title="Amnioten">Amnioten</a>
</td></tr>
<tr>
<td colspan="3" style="background:#90EE90; color:#202122; text-align:center;"><a href="Homologie_(Genetik)#Homologie_zwischen_verdoppelten_oder_fremden_Genen" title="Homologie (Genetik)">Orthologe</a>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;">
</td>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122; text-align:center;">Mensch
</td>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122; text-align:center;">Maus
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="Entrez_Gene" title="Entrez Gene">Entrez</a>
</td>
<td><span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=1440&rn=1">1440</a></span>
</td>
<td><span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=retrieve&dopt=default&list_uids=12985&rn=1">12985</a></span>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="Ensembl" title="Ensembl">Ensembl</a>
</td>
<td><span class=""><small><small><a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000108342;db=core">ENSG00000108342</a></small></small></span>
</td>
<td><span class=""><small><small><a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.ensembl.org/Mus_musculus/geneview?gene=ENSMUSG00000038067;db=core">ENSMUSG00000038067</a></small></small></span>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="UniProt" title="UniProt">UniProt</a>
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.uniprot.org/uniprotkb/P09919">P09919</a>
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q0VB73">Q0VB73</a>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="National_Center_for_Biotechnology_Information" title="National Center for Biotechnology Information">Refseq</a> (mRNA)
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_000759">NM_000759</a>
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NM_009971">NM_009971</a>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="National_Center_for_Biotechnology_Information" title="National Center for Biotechnology Information">Refseq</a> (Protein)
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_000750">NP_000750</a>
</td>
<td><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NP_034101">NP_034101</a>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="Genlocus" title="Genlocus">Genlocus</a>
</td>
<td><span class=""> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&position=chr17:35425214-35427592">Chr 17: 35.43 – 35.43 Mb</a> </span>
</td>
<td><span class=""> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks&position=chr11:98517403-98519719">Chr 11: 98.52 – 98.52 Mb</a> </span>
</td></tr>
<tr>
<td style="background:#C3FDB8; color:#202122;"><a href="PubMed" title="PubMed">PubMed</a>-Suche
</td>
<td><span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=1440">1440</a></span>
</td>
<td><span class=""><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene&cmd=Link&LinkName=gene_pubmed&from_uid=12985">12985</a></span>
<p><span class="editoronly" style="display:none;"></span>
</p>
</td></tr></tbody></table><p><span class="editoronly" style="display:none;"></span>
</p><p>Der <b>Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor</b> (engl. <i>Granulocyte-Colony Stimulating Factor</i>, <b>G-CSF</b>) ist ein <a href="Peptidhormon" class="mw-redirect" title="Peptidhormon">Peptidhormon</a>, das als <a href="Cytokin" class="mw-redirect" title="Cytokin">Cytokin</a> unter anderem bei <a href="Entz%C3%BCndung" title="Entzündung">Entzündungen</a> vom Körper ausgeschüttet wird und die Bildung von <a href="Granulozyten" class="mw-redirect" title="Granulozyten">Granulozyten</a> anregt.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Struktur">Struktur</h2></div>
<p>Das humane <a href="Glykoprotein" class="mw-redirect" title="Glykoprotein">Glykoprotein</a> besteht aus 174<sup id="cite_ref-1" class="reference"><a href="#cite_note-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> <a href="Aminos%C3%A4uren" title="Aminosäuren">Aminosäuren</a>, ist an der <a href="Hydroxygruppe" title="Hydroxygruppe">Hydroxygruppe</a> des <a href="Threonin" title="Threonin">Threonin</a> 133 <a href="Glykosylierung" title="Glykosylierung">glykosyliert</a> und besitzt eine <a href="Molek%C3%BClmasse" title="Molekülmasse">Molekülmasse</a> von 19,6 kDa.<sup id="cite_ref-2" class="reference"><a href="#cite_note-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup><sup id="cite_ref-3" class="reference"><a href="#cite_note-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Die Glykosylierung macht etwa 4 % des Gesamtgewichts aus und besteht aus <a href="N-Acetylneuramins%C3%A4ure" title="N-Acetylneuraminsäure">α-N-Acetyl-Neuraminsäure</a>, <a href="Galactose" title="Galactose">β-Galactose</a> und N-Acetyl-Galactosamin. Die Glykosylierung des G-CSF spielt eine wesentliche Rolle bei der Stabilität des Proteins und bei der Stimulierung bestimmter Funktionen der neutrophilen Granulozyten. Ein weiteres wesentliches Element der <a href="Sekund%C3%A4rstruktur" title="Sekundärstruktur">Sekundärstruktur</a> sind zwei <a href="Disulfidbr%C3%BCcke" title="Disulfidbrücke">Disulfidbrücken</a>. Das humane Gen von G-CSF liegt auf <a href="Chromosom_17_(Mensch)" title="Chromosom 17 (Mensch)">Chromosom 17</a> im <a href="Genlocus" title="Genlocus">Genlocus</a> q11.2-q12.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Biologische_Funktion">Biologische Funktion</h2></div>
<p>G-CSF stimuliert das Überleben und die <a href="Zellproliferation" title="Zellproliferation">Proliferation</a> unreifer Vorläuferzellen des hämatopoetischen Systems (Prä-CFU) und determinierter Progenitorzellen für neutrophile Granulozyten (CFU-GM). G-CSF wird als Medikament gegeben, wenn aufgrund einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen die Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen (neutrophiler Granulozyten) auf zu niedrige Werte abzusinken droht und dadurch die Gefahr für <a href="Infektion" title="Infektion">Infektionen</a> ansteigt. G-CSF wird in den meisten Fällen prophylaktisch gegeben, bevor die Werte zu weit abgesunken sind. In der Dosierung, die bei der Gabe als Medikament erreicht wird, verkürzt G-CSF auch die Entwicklungszeit von den Vorläuferzellen zu den reifen neutrophilen Granulozyten von ca. 7 auf 1,5 Tage.
</p><p>Weiterhin wirkt G-CSF auch auf die reifen neutrophilen Granulozyten. Diese Zellen besitzen ebenfalls G-CSF-Rezeptoren. Durch G-CSF werden diese Zellen aktiviert und finden <a href="Chemotaktisch" class="mw-redirect" title="Chemotaktisch">chemotaktisch</a> den Weg zu <a href="Herd_(Medizin)" title="Herd (Medizin)">Infektionsherden</a>, wo sie dann die Bakterien aufnehmen und abtöten. Für diese Funktionen der neutrophilen Granulozyten könnte die <a href="Glykosylierung" title="Glykosylierung">Glykosylierung</a> von Bedeutung sein. Der Vorgang der Bakterienabtötung wird auch durch G-CSF gesteigert, indem die Superoxid-Produktion in den Zellen erhöht wird.
</p><p>Eine weitere Wirkung von G-CSF betrifft die hämatopoetischen (blutbildenden) Vorläuferzellen. Hier bewirkt G-CSF die Ablösung der Zellen von ihrer Umgebung im <a href="Knochenmark" title="Knochenmark">Knochenmark</a>. Aus diesem Grund werden nach der Gabe von G-CSF diese Vorläuferzellen teilweise aus dem Knochenmark in das periphere Blut abgegeben und können hier nachgewiesen werden. Dieser Effekt wird ausgenutzt, indem bei Patienten, die eine hochdosierte <a href="Chemotherapie" title="Chemotherapie">Chemotherapie</a> erhalten sollen, oder bei gesunden Blutstammzell-Spendern G-CSF gegeben wird, und dann die Vorläuferzellen aus dem peripheren Blut gesammelt werden können. Dieser Sammelvorgang heißt <a href="Stammzellapherese" title="Stammzellapherese">Apherese</a>. Nach der hochdosierten Chemotherapie erhalten die Patienten dann entweder die eigenen Blutstammzellen zurück (autologe Transplantation) oder die Blutstammzellen eines bezüglich der Gewebemerkmale passenden Spenders (allogene Transplantation). Diese periphere <a href="Stammzelltransplantation" title="Stammzelltransplantation">Blutstammzelltransplantation</a>, die durch die G-CSF-Gabe und die Apherese möglich wurde, hat die Knochenmarktransplantation bereits weitgehend ersetzt.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Rekombinantes_G-CSF">Rekombinantes G-CSF</h2></div>
<p>Als Arzneistoff wird G-CSF <a href="Rekombinantes_Protein" title="Rekombinantes Protein">rekombinant</a> entweder aus <a href="CHO-Zellen" title="CHO-Zellen">CHO-Zellen</a> (Lenograstim<sup id="cite_ref-4" class="reference"><a href="#cite_note-4"><span class="cite-bracket">[</span>4<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>) oder aus dem Bakterium <a href="E._coli" class="mw-redirect" title="E. coli">E. coli</a> (Filgrastim<sup id="cite_ref-5" class="reference"><a href="#cite_note-5"><span class="cite-bracket">[</span>5<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>) hergestellt. Die <a href="Aminos%C3%A4uresequenz" title="Aminosäuresequenz">Aminosäuresequenz</a> von Filgrastim und Lenograstim ist identisch, das neuere Lenograstim ist darüber hinaus – dem natürlichen Vorbild entsprechend – an Position 133 glykosyliert.<sup id="cite_ref-6" class="reference"><a href="#cite_note-6"><span class="cite-bracket">[</span>6<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Zusätzlich existiert G-CSF auch in <a href="PEGylierung" title="PEGylierung">PEGylierter</a> Form (<a href="Lipegfilgrastim" title="Lipegfilgrastim">Lipegfilgrastim</a> und <a href="Pegfilgrastim" title="Pegfilgrastim">Pegfilgrastim</a>).
</p><p>Der Arzneistoff bewirkt nach dem heutigen Stand der Forschung, dass sich
</p>
<ol><li><a href="Infekti%C3%B6s" class="mw-redirect" title="Infektiös">infektiöse</a> Nebenwirkungen einer Chemotherapie reduzieren lassen (<a href="Krebs_(Medizin)" title="Krebs (Medizin)">Krebsbehandlung</a>)</li>
<li>die <a href="Neutropenie" title="Neutropenie">Neutropenie</a> durch permanente Substitution der fehlenden <a href="Granulozyt" title="Granulozyt">Granulozyten</a> therapieren lässt</li>
<li><a href="Stammzelle" title="Stammzelle">Stammzellen</a> aus dem <a href="Knochenmark" title="Knochenmark">Knochenmark</a> lösen und ins periphere Blut gelangen (<a href="Stammzelltransplantation" title="Stammzelltransplantation">Stammzelltransplantation</a>)</li></ol>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Nebenwirkungen">Nebenwirkungen</h2></div>
<p>Häufige Nebenwirkungen von G-CSF umfassen Knochen- und Muskelschmerzen sowie diverse unspezifische Beschwerden (<a href="%C3%9Cbelkeit" title="Übelkeit">Übelkeit</a>, <a href="Erbrechen" title="Erbrechen">Erbrechen</a>, <a href="Durchfall" title="Durchfall">Durchfall</a>, <a href="Appetitlosigkeit" title="Appetitlosigkeit">Appetitlosigkeit</a>, Schleimhautentzündungen, <a href="Haarausfall" title="Haarausfall">Haarausfall</a>, Laborveränderungen).
</p><p>Seltene Nebenwirkungen umfassen Infiltrate der <a href="Lunge" title="Lunge">Lunge</a> mit <a href="Husten" title="Husten">Husten</a>, <a href="Fieber" title="Fieber">Fieber</a> und <a href="Atemnot" class="mw-redirect" title="Atemnot">Atemnot</a> bis hin zum <a href="Acute_Respiratory_Distress_Syndrome" class="mw-redirect" title="Acute Respiratory Distress Syndrome">Acute Respiratory Distress Syndrome</a> (ARDS), Vergrößerung der <a href="Milz" title="Milz">Milz</a> bis hin zur <a href="Milzruptur" title="Milzruptur">Milzruptur</a>, sowie <a href="Leukozytose" title="Leukozytose">Leukozytose</a>.<sup id="cite_ref-Karow,Lang-Roth_7-0" class="reference"><a href="#cite_note-Karow,Lang-Roth-7"><span class="cite-bracket">[</span>7<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p><p>Eine amerikanische Studie warnt darüber hinaus vor der Anwendung bei Patienten mit <a href="Sichelzellan%C3%A4mie" title="Sichelzellanämie">Sichelzellanämie</a>, da hier schwere Nebenwirkungen bis hin zum <a href="Multiorganversagen" title="Multiorganversagen">Multiorganversagen</a> häufig zu sein scheinen.<sup id="cite_ref-8" class="reference"><a href="#cite_note-8"><span class="cite-bracket">[</span>8<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p><p>Das US National Marrow Donor Program untersucht die amerikanischen Knochenmarkspender, die mit Filgrastim behandelt wurden, jährlich nach. Hierbei wurde in einer Kohorte von 4015 Spendern, deren G-CSF-Behandlung zwischen einem und neun Jahren vorüber war, bisher keine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen festgestellt. <a href="Leuk%C3%A4mie" title="Leukämie">Leukämiefälle</a> wurden in dieser Kohorte keine gefunden.<sup id="cite_ref-9" class="reference"><a href="#cite_note-9"><span class="cite-bracket">[</span>9<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
In Reviews wird dies anerkannt, jedoch darauf hingewiesen, dass zum Auffinden eines zehnfach erhöhten Risikos mehr als 2000 Spender über zehn Jahre beobachtet werden müssten.<sup id="cite_ref-Tigue_10-0" class="reference"><a href="#cite_note-Tigue-10"><span class="cite-bracket">[</span>10<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p><p>Im August 2013 wies der Hersteller der Präparate Neupogen<sup>®</sup> und Neulasta<sup>®</sup> (<a href="Amgen" title="Amgen">Amgen</a>) in einem <a href="Rote-Hand-Brief" title="Rote-Hand-Brief">Rote-Hand-Brief</a> darauf hin, dass die Behandlung mit Filgrastim/Pegfilgrastim mit dem Risiko von <a href="Kapillarlecksyndrom" title="Kapillarlecksyndrom">Kapillarlecksyndrom</a> (capillary leak syndrome, CLS) bei Krebspatienten und gesunden Spendern verbunden ist.<sup id="cite_ref-11" class="reference"><a href="#cite_note-11"><span class="cite-bracket">[</span>11<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Handelsnamen">Handelsnamen</h2></div>
<ul><li>Filgrastim: Biograstim, Filgrastim HEXAL, Leucita, Neupogen, Nivestim, Ratiograstim, Accofil</li>
<li>Lenograstim: Granocyte</li>
<li>Lipegfilgrastim: Lonquex</li>
<li>Pegfilgrastim: Neulasta, Pelmeg, Pelgraz, Ziextenzo</li></ul>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Weblinks">Weblinks</h2></div>
<ul><li><a href="European_Public_Assessment_Report" title="European Public Assessment Report">Öffentlicher Beurteilungsbericht</a> (EPAR) der <a href="Europ%C3%A4ische_Arzneimittel-Agentur" title="Europäische Arzneimittel-Agentur">Europäischen Arzneimittel-Agentur</a> (EMA) zu: <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/en/search/search/field_ema_web_categories%253Aname_field/Human/ema_group_types/ema_medicine?search_api_views_fulltext=filgrastim">Filgrastim</a></li></ul>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>
<ul><li>K. Welte et al.: <i>Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoetic colony-stimulating factor</i>. In: <i><a href="Proc._Natl._Acad._Sci._USA" class="mw-redirect" title="Proc. Natl. Acad. Sci. USA">Proc. Natl. Acad. Sci. USA</a></i>, 82, 1985, S. 1526–1530</li>
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